San Diego, ABD'nin batı kıyısında, Kaliforniya eyaletinin güneyinde yer alır. Güneyde ülkenin güney sınırı, kuzeyde Orange ilçesi, batıda Pasifik Okyanusu, doğuda ise Cuyamaca ve Laguna dağlarıyla çevrilidir. San Diego Nehri şehirden geçer; şehir merkezi (downtown) onu koruyor gibi görünen Point Loma ve Coronado yarımadaları arasında kurulmuştur, banliyöleri ise farklı semtleri doğal olarak sınırlayan kanyonlarda ve yaylalarda yer alır. Bölge, Pasifik kıyı rüzgârlarıyla yumuşayan yarı kurak bir okyanus iklimine sahiptir; böylece okyanus esintisiyle serinleyen sıcak ve kuru yazlar ile ılıman ve güneşli kışlar sunar.